Hidroksamske kisline lahko pripravimo z neposredno reakcijo karboksilnih kislin s hidroksilaminom. Ta metoda se običajno izvaja v kislih ali bazičnih pogojih; karboksilna kislina zagotavlja karbonilno skupino, medtem ko hidroksilamin zagotavlja del –N–OH, pri čemer nastane hidroksamska kislina preko nukleofilne adicijske reakcije. Operativno je treba nadzorovati reakcijsko temperaturo in nivoje vlage, da preprečimo stranske reakcije, hkrati pa zagotovimo izkoristek in čistost produkta. Druga pogosto uporabljena metoda vključuje reakcijo acil halogenidov s hidroksilaminom. Pri tem pristopu se karboksilna kislina najprej pretvori v acil halid, ki nato reagira s hidroksilaminom in tvori hidroksamsko kislino. Za to metodo je značilna hitrejša hitrost reakcije, manj stranskih reakcij in večji izkoristek. V industriji se ta metoda pogosto uporablja zaradi blagih reakcijskih pogojev in doslednih izkoristkov, zaradi česar je -primerna za-velikoserijsko proizvodnjo.
Alternativno lahko hidroksamske kisline sintetiziramo z reakcijo estrov karboksilne kisline s hidroksilaminom-, kar je metoda, znana tudi kot transesterifikacija. Ta pristop je še posebej primeren za sisteme,-občutljive na vlago, saj se izogne vprašanju vlage, ki negativno vpliva na izkoristek izdelka, kar je potencialna pomanjkljivost metode neposredne karboksilne kisline. S skrbno izbiro ustreznih topil in reakcijskih temperatur metoda transesterifikacije omogoča proizvodnjo hidroksamskih kislin visoke-čistosti; posledično se široko uporablja tako v laboratorijskih okoljih kot v fini kemični industriji.
